依诺肝素又称克赛，是一种抗凝和抗血栓药物，是一种市场销售的低分子量肝素，它用于预防性治疗在外科手术有中等或高度危险的静脉血栓栓塞的疾病，预防在血液透析过程中体外循环回路的血凝固，治疗体质的深度静脉血检形成，它还与阿司匹林配合用于治疗不稳定的心绞疼和急性期无Q波的心肌梗塞；依诺肝素同样适用于预防和/或治疗中枢神经系统创伤和脑水肿。

1、作用机制

    依诺肝素通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，其中主要通过抑制Ⅹa发挥抗凝作用。低分子肝素的抗Ⅹa、Ⅱa作用主要与分子链长度相关，通常肝素的分子链达到18个糖单位以上，同时具有灭活Ⅱa和Ⅹa的作用，而大多数低肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Ⅹa的作用更强而对凝血因子Ⅱa的作用较小。因此，依诺肝素(平均分子量4500Da)抗Ⅹa/Ⅱa比值为4:1，显著高于普通肝素(平均分子量15000Da)(1:1)。

2、药代动力学

    依诺肝素皮下注射后几乎100%吸收，达到血浆平均最大抗Ⅹa活性为2.35小时，绝对生物利用度接近100%。推荐剂量下的依诺肝素表现为线性药动学特性，抗凝作用与剂量相关。Collet等研究证实，依诺肝素1mg/kg皮下注射12小时一次连续4次，末次给药后5.3±1.8小时检测抗Ⅹa活性，97.6%的患者抗凝活性>0.5IU/ml，平均抗Ⅹa活性为(0.98±0.03)IU/ml。Sanchez-Pena等研究证实，依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射，抗Ⅹa活性均超过0.5IU/ml，有效抗凝时间可维持2.7小时，抗Ⅹa活性>1.5IU/ml的比例仅占2.5%；依诺肝素0.75mg/kg单次静脉注射，抗凝强度均达到0.8IU/ml以上，有效抗凝时间可维持3.4小时，48%的抗Ⅹa活性>1.5IU/ml。该研究同时证实，单次静脉注射依诺肝素0.5mg/kg 1.5～2小时后，抗Ⅹa活性较峰值减少50%，补充0.25mg/kg依诺肝素，可使其抗Ⅹa活性恢复到原峰值水平。依诺肝素部分在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除，原型清除约10%。皮下给药抗Ⅹa活性清除半衰期约为4～5小时。在严重肾功能不全的患者中(清除率<30ml/分)清除率降低。

3、抗凝活性的监测：

    在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标(APTT，ACT)没有明显影响，因此对依诺肝素抗凝强度的评价不能通过APTT和ACT，而是通过监测抗Ⅹa活性来实现。临床研究表明，抗Ⅹa活性在0.5u/ml～1.5u/ml是低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范围，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。

抗Ⅹa因子活性检测方法：抗Ⅹa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手段，多数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测Hemonox凝血时间[Hemonox clotting time(Hemonox-CT)]可反映抗Ⅹa活性，使用方便，有望成为检测低分子肝素抗凝强度的新方法，现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗Ⅹa活性，必要时应用抗Ⅹa因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)仅建议，依诺肝素用于PCI术中抗凝，出血高危患者必要时检测抗Ⅹa因子活性。

4、不良反应：

    依诺肝素的不良反应个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑及坚硬炎性结节，与注射技巧有关，不需要停止治疗。但出现紫癜或红斑、渗出及疼痛，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。约6%左右的患者可见血中转氨酶增加3倍以上，停药后可完全恢复正常。极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成，所以对既往有肝素诱导血小板减少症病史者应密切监测血小板计数。

    出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗Ⅹa/Ⅱa比值大小与出血风险成负相关关系，理论上依诺肝素的出血风险小于UFH，该推论在动物研究中得到证实，但目前尚无相关临床研究。12项依诺肝素与UFH对比临床研究报道的大出血(TIMI大出血定义为：血红蛋白下降>5g/dl、发生颅内出血或心包填塞)发生率变异很大。UA/NSTEMI研究荟萃分析显示依诺肝素与UFH比较大出血发生率相似(6.3% VS 5.4%，p=0.419)，STEMI研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于UFH(4.3% VS 3.4%，p=0.019)，但平衡其心血管获益和大出血风险后，依诺肝素在STEMI中临床净获益仍优于UFH。GRACE研究和ExTRACT-TIMI25研究均提出抗凝治疗大出血预测因素包括：年龄、肾功能以及同时应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。因此，依诺肝素要根据年龄、体重调整剂量。

5、依诺肝素优于UFH的药效学特性：

  ①抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需要定期监测抗凝强度。

  ②抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂(Tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是肝素类药物预防血栓形成的主要机制，有研究显示，连续使用UFH 5天后，UFH促进TFPI释放的作用完全消失，而依诺肝素具有持续稳定的促进TFPI释放作用。

  ③肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第四因子(Platelet factor 4，PF4)结合的能力显著弱于UFH，较少引起肝素诱导的血小板减少症。